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Nuevos descubrimientos, nueva esperanza
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Nuevos descubrimientos, nueva esperanza: Actualización sobre la investigación de la enfermedad de Alzheimer
por
Sally K. Laden, MS
MSE Communications, LLC

Estamos viviendo una época de emocionantes descubrimientos científicos acerca de la enfermedad de Alzheimer.  La investigación sobre la diagnosis, la genética y el tratamiento farmacológico avanzan rápidamente. La meta de la investigación clínica es retardar o detener el progreso de la enfermedad  y prevenir el Alzheimer. La diagnosis temprana es esencial. Si bien no hay un diagnóstico simple por medio de un análisis de sangre, las técnicas de neuroimagen permiten a los científicos ver en vivo el cerebro de los seres que sufren de ese mal. Con la iniciativa de técnicas de neuroimagen del Alzheimer se trata de determinar cómo dichas técnicas, los marcadores biológicos y las evaluaciones neuropsicológicas clínicas pueden identificar a las personas en riesgo, permitir una diagnosis temprana y seguir la respuesta al tratamiento.  Los especialistas en genética están descubriendo genes susceptibles que permiten identificar a aquéllos que con el tiempo corren el riesgo de contraer la enfermedad.  Hay en curso un sinfín de ensayos clínicos farmacológicos. Sin embargo, las grandes expectativas a menudo terminan  en reveses. Los científicos, los proveedores de atención médica, los pacientes y las familias ansían saber si los nuevos medicamentos pueden retardar la pérdida de memoria o mejorar los déficits existentes.  La noticia de que no se ha logrado alcanzar las metas principales en los ensayos de la fase 3 con Flurizan™ (Myriad) y Alzhemed™ (Bellus Health [anteriormente llamado Neurochem]) es desalentadora.  No se sabe por qué esos ensayos fracasaron.  Este tipo de investigación científica es un reto puesto que se encuentran respuestas a las interrogativas ampliando el conocimiento previo, y no debemos considerar los estudios fallidos como el final del camino, sino más bien como una puerta que abre nuevas oportunidades de descubrimiento.

De hecho, este año se ha presentado un gran número de nuevos estudios y de sorprendentes descubrimientos en importantes reuniones, y nos han llegado asimismo buenas noticias de otras fuentes.  Actualmente hay 650 estudios registrados en los National Institutes of Health [Institutos Nacionales de Salud], y 299 de ellos son ensayos que se encuentran en la fase 2 o la fase 3 (véase el recuadro).  Varios estudios recientes han captado la atención de la comunidad científica y son de interés para el personal clínico y los pacientes.  Este artículo resume solamente algunos de esos nuevos estudios que permitirán establecer un tratamiento eficaz y lograr la prevención y la cura. 

Ensayos en fase 1: Estudios menores con pacientes o voluntarios saludables en los que se identifican los efectos del medicamento, se miden los efectos secundarios de las diferentes dosis y se explora su eficacia.

Ensayos en fase 2: Estudios más amplios sobre pacientes en los que se evalúan la eficacia y los efectos secundarios. 

Ensayos en fase 3: Grandes estudios en los que se aprovecha los resultados obtenidos anteriormente y se determina la eficacia y la seguridad. Dichos resultados son la base para la aprobación del FDA [autoridad sanitaria].

Ensayos en fase 4: Estudios después de la aprobación que brindan información adicional sobre los riesgos, los beneficios y su uso óptimo.

Nuevos medicamentos, nuevas teorías
Dimebon®  
Dimebon® (Medivation, Pfizer) es un antihistamínico usado anteriormente en Rusia que ha suscitado gran atención. La Dra. Rachelle Doody y sus colegas administraron Dimebon® (60 mg/al día) o un placebo durante 26 semanas a 183 pacientes que sufrían de Alzheimer leve o moderado y concluyeron que el Dimebon® produjo un mejoría significativa en una medida cognitiva al compararla con los valores antes del tratamiento y un placebo (Doody et al, 2008).  Dimebon® inhibe los receptores α-adrenérgicos, los histaminérgicos y los serotonérgicos y modula otras funciones celulares básicas, pero no se conoce su mecanismo en la enfermedad de Alzheimer (Wu et al, 2008).  Durante el Congreso Internacional de la Alzheimer’s Association celebrado en Viena, Austria, en julio de 2009, el Dr. Sam Gady y sus colegas realizaron una presentación sobre la enfermedad y los efectos del Dimebon® en los niveles de amiloide en los cerebros de ratones genéticamente alterados para poder reproducir en ellos la enfermedad de Alzheimer humana.  En una sorprendente serie de acontecimientos, el Dimebon® aumentó en el cerebro los niveles de amiloide (Gandy et al, 2009).  Estos descubrimientos inesperados hacen surgir importantes interrogativas sobre la hipótesis de los niveles de amiloide y ciertamente generará estudios adicionales.

El objetivo Tau
Aparte de la placa de amiloide, los ovillos neurofribilares intracelulares causados por una acumulación de las proteínas tau anormalmente dobladas representan la otra lesión característica de la enfermedad de Alzheimer.  La acumulación de la proteína tau está estrechamente vinculada con los síntomas de demencia y, a pesar de que no se ha estudiado tan a fondo como el amiloide, se ha convertido en la nueva meta para elaborar un nuevo medicamento.  Rember™ (TauRx Therapeutics) es un inhibidor de la acumulación de tau que se está investigando a fondo. El Dr. Claude Wischik y sus colegas han presentado los hallazgos preliminares de un estudio de fase 2 con 321 pacientes que sufren de Alzheimer leve o moderada comparándolos con aquéllos que tomaron pastillas placebo y han observado una reducción de un 81% en la velocidad de pérdida cognitiva después de haber tomado Rember™ (60 mg) durante 50 semanas (Wischik et al, 2008).  Se están planificando estudios de fase 3.
El Davunetide intranasal (AL-108; Allon Therapeutics) es otro medicamento basado en la proteína tau que está siendo sometido a ensayos clínicos. Los resultados de un estudio de fase 2 durante 12 semanas con 144 pacientes que sufren trastornos cognitivos amnésicos leves demostraron que el Davunetide intranasal (15 mg) mejoró los resultados de las pruebas de memoria en un 47% (8 semanas) y en un 62% (en la semana 16) comparadas con los resultados antes del tratamiento.  Estas mejoras fueron significantemente mayores que los cambios constatados en el grupo que ingería un placebo (Davunetide intranasal [AL-108], 2009).

Inmunoterapia
La inmunoterapia dirigida contra el amiloide se ha venido estudiando durante casi una década.  La inmunización con amiloide reduce los niveles de amiloide en el cerebro, pero el riesgo de cambios inflamatorios (la meningoencefalitis) sigue siendo una seria preocupación.  Se están elaborando diferentes inmunoterapias antiamiloides pasivas o activas a nivel clínico, pero el anticuerpo monoclonal bapineuzumab (Elan, Wyeth) ya se está estudiando en los ensayos de fase 3.  La neurotoxicidad, que es posiblemente un grave evento adverso asociado con las inmunoterapias antiamiloides estudiadas anteriormente, se está tratando en los ensayos de bapineuzumab cambiando a los pacientes de una dosis alta (dosis de 2 mg/kg) a una dosis menor (0.5 ó 1 mg/kg) (Foro de Investigación de Alzheimer, 2009a). 
Al igual que el amiloide, la proteína tau se ha convertido en una meta viable para la inmunoterapia. Sin embargo, se ha observado neuroinflamación en los ratones después de haberlos inmunizado con proteína tau en toda su longitud. Para resolver el problema de la toxicidad, la Dra. Hanna Rosenmann y sus colegas inmunizaron a ratones con una versión acortada de la proteína tau fosforilada.  Después de 8 meses, la inmunización con proteína tau fosforilada resultó en la producción de anticuerpos anti-tau y en una reducción de un 40% en los nudos neurofibrilares sin evidencia de neuroinflamación (Boimel et al, 2009).  No se han llevado todavía a cabo estudios clínicos.

Ácidos grasos Omega-3 
Se han presentado interesantes datos preliminares sobre el ácido docosahexaenoic (DHA) – el ácido graso omega-3 que se encuentra en el aceite de pescado.  El Dr. Joseph Quinn y sus colegas presentaron los datos de un estudio de 18 meses (Quinn et al, 2009) del DHA (2 g/día; Martek Biosciences) con 402 pacientes que sufren de Alzheimer leve o moderada (ICAD, 2009).  No hubo diferencia en la progresión de la enfermedad entre el DHA y el placebo.  Sin embargo, los pacientes que no portaban el gen apolipoprotein E 4 (APOE4) mostraron un deterioro cognitivo más lento en comparación con los portadores de APOE4 (Quinn et al, 2009).  En otro estudio la Dra. Karin Yurko-Mauro y sus colegas administraron el DHA (900 mg/día) o un placebo a 485 voluntarios ancianos saludables con deterioro cognitivo relacionado con la edad.  Después de seis meses de tratamiento con DHA se produjo un cambio significativo, con menos errores en un examen de memoria a dicho grupo comparado con el grupo del placebo (Yurko-Mauro, 2009).  Estos datos sugieren que el DHA merece mayor estudio en personas saludables con trastornos leves de memoria y en algunos pacientes que sufren de Alzheimer. 

Nuevos genes, nuevo entendimiento
Los datos presentados en el ICAD 2009 ayudan a comprender mejor el riesgo genético.  Los resultados de un estudio realizado por el Dr. Allen Roses y sus colegas sugieren que la presencia de un gen identificado recientemente –TOMM40– permitiría identificar el riesgo de un inicio tardío del Alzheimer y pronosticar la edad en que aparecerían los primeros síntomas.  El equipo del Dr. Roses estudió la interacción entre el  TOMM40 y el APOE.  De las tres variantes del APOE (APOE2, APOE3, APOE4), el APOE4 está asociado con casi la mitad de todos los casos de inicio tardío del Alzheimer.  La combinación del APOE4 y con la versión larga del TOMM40 posiblemente ayude al inicio tardío de la enfermedad en un 85% ó 90%.  Las personas con el APOE3 y la versión larga del TOMM40 son más susceptibles a desarrollar la enfermedad de Alzheimer antes de los 80 años. En cambio, existe mayor probabilidad de que las personas con el APOE3 y la versión corta del TOMM40 sufran de Alzheimer más tarde en la vida, después de los 80 años.  Se está planeando un estudio genético a 5 años que también evaluará el tratamiento con medicamentos destinados a prevenir o demorar el inicio de la enfermedad (Duke Medicine News and Communications, 2009). 
El gen APOE4 es relativamente común (lo portan un 25% de personas) y hace mucho tiempo que los científicos vienen debatiendo si es aconsejable revelar a personas sin síntomas el hecho de que son o no portadores del APOE. Algunos sostienen que las pruebas genéticas carecen de valor dado que actualmente no existe ninguna intervención que pueda prevenir o curar la enfermedad de Alzheimer.  Otros argumentan que tal revelación causaría una angustia psicológica innecesaria o aumentaría el riesgo de discriminación.  Se han elaborado unos ensayos llamados REVEAL para determinar los efectos de las pruebas y la revelación del APOE a adultos saludables cuyos padres sufren de Alzheimer.  En una publicación reciente del estudio REVEAL, el Dr. Robert Green y sus colegas informaron que las personas adultas que conocían los resultados del APOE, incluidas aquéllas con un mayor riesgo del APOE4, no mostraron mayores síntomas de ansiedad o depresión a corto o largo plazo, comparadas con las personas no informadas de los resultados de su APOE (Green et al, 2009).  Las pruebas genéticas son de gran interés y los resultados de este estudio aumentan nuestro conocimiento sobre el impacto que puede tener dicha información.

¿Nuevo papel para el amiloide?
Un equipo de científicos está estudiando el amiloide abordándolo de manera totalmente diferente. En el 9º Congreso Internacional sobre la enfermedad de Alzheimer/DP, celebrado en Praga en abril de 2009, se dieron a conocer datos no publicados anteriormente que llevan a reflexionar sobre un posible nuevo papel para el amiloide en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Según el Dr. Robert Moir y el Dr. Rudy Tanzi, el amiloide tiene propiedades antimicrobianas y es posible que contribuya a una respuesta inmune innata.  La infección en la respuesta inmunitaria de personas con una debilidad hereditaria podría resultar en aumentos compensatorios en la producción del amiloide, lo cual podría dar lugar a que se desencadene la enfermedad de Alzheimer. (Alzheimer’s Research Forum, 2009b).  Si bien estos datos son de gran interés para los investigadores, a la vez son sumamente preliminares y no se deben usar como guía para la terapia.

¿Qué nos depara el futuro?
En algunos de los estudios aquí resumidos se pone en tela de juicio ciertas teorías aceptadas, tales como la hipótesis del amiloide, y se confirma la necesidad de continuar investigando las causas principales de la enfermedad de Alzheimer. Otros estudios nos brindan paradigmas totalmente nuevos y promisorios.  Pero hay algo que parece claro: para que los medicamentos capaces de modificar la enfermedad sean eficaces y puedan detener el Alzheimer o retardar su avance, deberán administrarse durante las primeras etapas del curso de la enfermedad, idealmente antes de que los síntomas sean aparentes.  En su conjunto, todos estos estudios reafirman la necesidad de identificar lo antes posible a las personas en alto riesgo.

Los datos científicos básicos, las técnicas de neuroimagen, los estudios genéticos y los ensayos con fármacos convergen y avanzan en este campo acercándolo cada vez más al hallazgo de tratamientos, de medidas de prevención y, en última instancia, de la cura.  Se espera con anhelo que con un diagnóstico temprano y un tratamiento eficaz el Alzheimer se convierta en una enfermedad que se pueda prevenir y tratar.

Referencias
Alzheimer Research Forum.  Drug news brief:  bapineuzumab trial drops highest dose.  April 2, 2009a.  http://www.alzforum.org/new/detailprint.asp?id=2093  Accessed July 20, 2009.
Alzheimer Research Forum.  Prague: Aβ Rehabilitated as an Antimicrobial Protein?  April 1, 2009b.  http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2090  Accessed July 24, 2009.
Boimel M, Grigoriadis N, Lourbopoulos A, Haber E, Abramsky O, Rosenmann H.  Immunotherapy targeting pathologically phosphorylated tau in a tauopathy mouse model (#S4-04-08) .   Presented at the Alzheimer’s Association 2009 International Conference on Alzheimer’s Disease; Vienna, Austria.  July 15, 2009.
Davunetide intranasal (AL-108).  http://www.allontherapeutics.com/al-108.html  Accessed July 20, 2009.
Doody RS, Gavrilova SI, Sano M, et al.  Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study.  Lancet. 2008;372:207-215.
Duke Medicine News and Communications.  Genetic discovery may determine Alzheimer’s disease risk and age of disease onset.  http://www.dukehealth.org/HealthLibrary/News/
genetic_discovery_may_determine_alzheimers_disease_risk_and_age_of_disease_onset
  Accessed July 20, 2009.
Gandy S, Cirrito J, Steele J, et al.  Dimebon®, a clinically promising drug for Alzheimer’s disease, regulates amyloid-beta metabolism in cultured cells, in isolated nerve terminals, and in the interstitial fluid of the living rodent brain (#S4-04-06).   Presented at the Alzheimer’s Association 2009 International Conference on Alzheimer’s Disease; Vienna, Austria.  July 15, 2009.
Green RC, Roberts JS, Cupples LA, et al.  Disclosure of APOE genotype for risk of Alzheimer’s disease.  N Engl J Med.  2009;361:245-254.
ICAD.  Results from trials of DHA in Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline.  http://www.alz.org/icad/2010_release_071209_1am_b.asp  Accessed July 20, 2009.
Quinn J, et al.  A clinical trial of docosahexaenoic acid (DHA) for the treatment of Alzheimer's disease.  Presented at the Alzheimer’s Association 2009 International Conference on Alzheimer’s Disease; Vienna, Austria.  July 12, 2009.
Wischik CM, et al.  Tau aggregation inhibitor (TAI) therapy with rember™ arrests disease progression in mild and moderate Alzheimer’s disease over 50 weeks (#08-A-2332-ALZ).  Presented at the Alzheimer’s Association 2008 International Conference on Alzheimer’s Disease; Chicago, IL.  July 29, 2008.
Wu J, Li Q, Bezprozvanny I.  Evaluation of Dimebon in cellular model of Huntington's disease. Mol Neurodegener. 2008:3:15.
Yurko-Mauro K, McCarthy D, Bailey-Hall E, Nelson EB, Blackwell A.  Results of the MIDAS trial: effects of docosahexaenoic acid on physiological and safety parameters in age-related cognitive decline (#09-A-2137-ALZ). Presented at the Alzheimer’s Association 2009 International Conference on Alzheimer’s Disease Alzheimer’s Association 2009 International Conference on Alzheimer’s Disease; Vienna, Austria.  July 12, 2009.

Sally K. Laden, MS
MSE Communications, LLC
Cheshire, CT  06410


 

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